El 23 de diciembre de 2016, el Milan le ganó la Supercopa de Italia a la Juventus de Turín, en un partido donde Donnarumma le atajó un tiro decisivo a Paulo Dybala en la tanda de penales, después de empatar 1:1 en 120 minutos de juego. Tras bajar su rendimiento deportivo en su segunda campaña, pese a participar en 19 goles en 53 partidos, mismos que el año anterior, camiseta rosa real madrid la llegada de Rafael Benítez como entrenador no ayudó en su juego y el jugador firmó los números más discretos hasta el momento. Tras las declaraciones destacó como titular en el encuentro de cuartos de final de la Liga de Campeones frente a la Juventus. A pesar ser uno de los jugadores habituales de la selección y de haber disputado los partidos de clasificación tanto para el Mundial de Brasil de 2014 como para la Eurocopa 2016, no entró en ninguna de las listas de jugadores definitivas que participaron en las fases finales de dichos torneos.
Atlético de Madrid y que le llevó de nuevo a ser uno de los protagonistas del equipo en el tramo final de la temporada logrando en Kiev su cuarta Champions y la tercera de manera consecutiva ante el Liverpool Football Club donde fue titular en la final quedando 3-1 a favor del Madrid. Con el paso de los partidos Isco llegó a ser uno de los jugadores indispensables en el sistema del entrenador y encadenó numerosas actuaciones destacadas en las que fue además uno de los jugadores con más goles anotados. Para ello, el delantero neerlandés, que llegó con muchas críticas e incluso fue silbado en el Camp Nou pero acabó ganándose la estimación del público, ha recurrido a las redes sociales.
Pese a partir como una de las selecciones favoritas para conseguir la medalla de oro, el equipo solo consiguió un empate como mejor resultado en la fase de grupos, con lo que quedó eliminado del torneo. Su lectura para prever las jugadas, su anticipación del espacio y la ejecución de sus actuaciones son sus rasgos más comunes. Anteriormente, han existido otros enfrentamientos en casa del Real Betis y los resultados son de cinco victorias, 10 derrotas y ocho empates para los locales. «La UEFA ‘borra’ a dos jugadores del Real Madrid del título de Champions».
Después participó en la Liga de Naciones de la UEFA donde disputaría como titular tres de los cuatro partidos de la fase de grupos aunque España no clasificaría para la Final Four. En junio de 2013 formó parte de la selección española que ganó el Europeo Sub-21 celebrado en Israel, en el que además logró la Bota de bronce al conseguir anotar tres goles en la fase final (y ocho contando los de la fase de clasificación).
Para la temporada 2021-22 con la vuelta de Carlo Ancelotti, quien en su anterior etapa fue partidario de Isco y un entrenador importante en su carrera, se pensó que podría volver a disfrutar de un papel importante en el equipo pero su participación fue la menor en toda su trayectoria en el club quedando en un papel casi testimonial en el que no se vio especial preocupación por parte del futbolista quien afronataba su último año de contrato. En la edición inaugural de la Copa de Europa, Reims llegó a la final donde el equipo fue derrotado por 4-3 por el club español del Real Madrid. El jugador fue uno de los más destacados del encuentro tras dar una asistencia y anotar el 2-1 final que dio la victoria a su equipo.
El Barça es el único supervivente en la competición, que se enfrentará al equipo que derrotó a los verdiblancos con el objetivo de seguir su camino en la competición. El Domaine de Luchin, localizado en la periferia de la ciudad de Lille, es una antigua granja que fue renovada para acoger el conjunto de las instalaciones deportivas y administrativas del Lille OSC. Guiándote por las indicaciones que vienen en el pack, no tendrás problema en asociar colores y el músculo y articulación que harás trabajar más, siempre, protegiéndote las muñecas, los hombros y los codos. Debido al alto rendimiento que venía demostrando fue señalado por algunos sectores de la prensa como uno de los principales responsables del mal estado del equipo, lo que unido a las rotaciones del entrenador provocasen un nuevo clima de inestabilidad sobre su futuro.
Con la marcha de Zinedine Zidane y Cristiano Ronaldo el Real Madrid enfrenta un proceso de cambio en el que muchos confiaron en Isco para tomar las riendas del equipo contando con que el nuevo entrenador Julen Lopetegui, quien dió la titularidad a Isco en la Selección Española, le diera por fin esa titularidad indiscutible en el club blanco. La situación sin embargo cambió con la llegada de Julen Lopetegui a la dirección del equipo. Con la destitución de Lopetegui y la llegada de Santiago Solari el malagueño perdería la titularidad y quedaría relegado a un rol de suplente. En el Clausura 1998 Boca acabó 6° y significaría el fin del ciclo de Veira, que abandonó el equipo, siendo reemplazado primeramente por Carlos María García Cambón (quien cerró el campeonato con tres victorias consecutivas) y más tarde por la llegada de Carlos Bianchi.
En su tercera temporada cambió su dorsal al 22, portado por Ángel Di María hasta su salida del club. Asentado en la titularidad, se proclamó campeón de Europa tras vencer a la Juventus, tercera de su palmarés, y con la que el club firmó un doblete al vencer también el campeonato de liga. Solari sería relegado por Zidane otra vez y el francés le devolveria los minutos y alguna titularidad en el resto de temporada donde el club hizo un año en blanco. El 15 de mayo de 2012 fue convocado por primera vez a la selección absoluta por el seleccionador Vicente del Bosque para la disputa de dos amistosos de preparación para la Eurocopa 2012, que se habría de disputar en Polonia y Ucrania.